Trama[]
Il videogioco si apre con Nathan Drake e il suo mentore, Victor Sullivan che camminano per le strade di Londra e entrano in un Pub. Lì si può vedere come essi abbiano intenzione di vendere l'anello di Sir Francis Drake ad un uomo in smoking di nome Talbot in cambio di una valigetta di banconote. Victor tuttavia rifiuta di vendere l'anello insinuando che il denaro sia falso. Talbot, per tutta risposta, sguinzaglia i suoi uomini contro i due, che riescono tuttavia a scappare ma vengono fermati da un buttafuori, Charlie Cutter. A questo punto entra in scena l'antagonista principale del gioco: Katherine Marlowe, che sottrae l'anello a Drake e fugge insieme a Talbot, dopo l'apparente omicidio di Nate e Sully per mano di Charlie. Ha inizio così un flashback, ambientato vent'anni prima a Cartagena, in Colombia: si impersona un giovane Nathan Drake, impegnato nel furto dell'anello di Sir Francis, e di un meccanismo dall'uso sconosciuto. Egli nota come un uomo possieda una chiave della teca dove sono contenuti i due manufatti, e gliela sottrae. Nate ruba così l'anello, ma è costretto a cedere il meccanismo all'uomo, rivelatosi essere Victor Sullivan, e alla sua fidanzata: Katherine Marlowe. Nathan cerca di scappare e viene aiutato nella fuga da Sully, contrario ai metodi di Marlowe. I due si riuniscono in un ristorante, dove comincia la loro alleanza per il recupero del meccanismo. La trama ritorna al presente, dove l'omicidio di Nate e Sully si rivela essere un bluff di Cutter, rivelatosi essere un loro alleato. I tre si incontrano con la loro "collega" Chloe Frazer, che li informa della direzione di Marlowe. Comincia così un inseguimento per i sotterranei di Londra, al termine del quale il gruppo al completo, eccetto Chloe, rimasta a guardia del pulmino, giunge al covo di un misterioso ordine segreto votato alla ricerca dell'anello di Drake, che affonda le sue radici nella Londra di 400 anni prima, guidato proprio da Marlowe. Nate recupera il meccanismo e lo attiva grazie all'anello di Drake, scoprendo di come Drake avesse scoperto la misteriosa città di Iram dei Pilastri, e soprattutto di come l'archeologo T.E. Lawrence avesse una parte degli indizi per arrivare ad essa. I tre fuggono dal covo e decidono di dividersi: Nate e Sully si dirigono in uno chateau in Francia, Chloe e Charlie vanno in una cittadella crociata in Siria. Queste due nazioni sono accomunate da un simbolo annotato sul diario di Drake. Nate e Sully arrivano in Francia orientale e individuano il castello da tempo abbandonato in una fitta foresta. Essi trovano una metà dell'amuleto all'interno della cripta, ma i due vengono attaccati da Talbot, che prende l'amuleto e manda il castello in fiamme. Nate e Sully scappano e in fretta si dirigono verso la Siria, temendo che Chloe e Cutter, che hanno viaggiato per la cittadella siriana , potrebbero essere stati seguiti.
Si incontrano con Chloe e Cutter, che hanno appreso che Marlowe è a capo di un ordine che risale fino a quattro secoli fa, che cerca di ottenere il potere sfruttando le paure dei loro nemici. Il gruppo raggiunge la cripta e trovano l'altra metà dell'amuleto, rivelando la posizione del prossimo indizio in Yemen. Tuttavia, durante il tentativo di uscire dalla cittadella, Cutter è accerchiato da Marlowe e Talbot, che lo costringono a consegnare il pezzo di amuleto. Marlowe tenta di bruciare Cutter ed egli è costretto a lanciarsi dall'altura e si rompe una gamba. Nate, Sully, Chloe, Cutter e riescono a fuggire ma Chloe e Cutter si fanno da parte, mentre Nate e Sully iniziano il viaggio in Yemen.
Per arrivare a destinazione senza subire controlli di qualsiasi tipo, il duo chiede aiuto a Elena Fisher, che fornisce loro dei pass da giornalisti per evitare ulteriori intoppi. Elena sospetta che l'arrivo nello Yemen di Nate e Sully non sia solo parte di una semplice ricerca storica, ma teme che Nate voglia ancora ritrovare qualche tesoro misterioso senza tener conto dei propri rischi e soprattutto di quelli di Sully. Inoltre Nate nota che Elena porta ancora un anello al dito (un anello di fidanzamento o una fede nuziale) regalatagli probabilmente dallo stesso Nate, lei si giustifica dicendo che sembrare una donna impegnata in un paese arabico può servire per evitare avances indesiderate da qualche uomo; ciò porta a pensare che lei e Nate non siano più una coppia, il che giustifica il fatto che siano un po' distaccati l'un l'altra. Elena aiuta il duo ad orientarsi nel paese, ed insieme localizzano un percorso sotterraneo dove scoprono una mappa raffigurante delle costellazioni memorizzata successivamente da Sully, grazie alla quale potranno trovare la città perduta di Ubar nel deserto del Rub' al-Khali, dove naturalmente era diretto Sir Francis Drake che abbandonò poi la stessa missione per qualche causa misteriosa. Il trio viene poi attaccato da ragni carnivori e fuggono al di fuori, dove Nate viene colpito con un dardo contenente allucinogeni. Dopo essere scappato via da solo, Nate si sveglia fuori da un bar con Marlowe, Talbot e un pirata di nome Rameses. Marlowe spiega a Nate il perché hanno bisogno di lui e delle sue capacità da cacciatore di tesori, e gli dà prova di conoscere il suo passato da ladruncolo di strada, lo informa inoltre che sono alla ricerca di Sullivan per poter trovare Ubar grazie alla mappa da egli memorizzata. Successivamente Talbot avvisa Marlowe di aver individuato Sully nel paese e inizia ad incamminarsi per catturarlo, mentre Nate riuscendo a liberarsi della vigilanza di Rameses lo insegue. L'inseguimento finisce quando Talbot senza forze viene aiutato da Rameses, che porta Nate sulla sua nave dicendogli di aver catturato Sully. Nate riesce ad abbattere gli scagnozzi del pirata e inizia le ricerche della nave da crociera, ma scopre che i pirati non hanno preso davvero in ostaggio Sully. Ferito a morte, Rameses causa un enorme buco nello scafo della nave, provocandone l'intero capovolgimento e facendola affondare. Nate scappa dalla nave rovesciata e si affida alle onde, che lo portano indietro sulla riva. Riunitosi con Elena, ella lo informa che Sully è stato catturato dagli uomini di Marlowe e portato su un convoglio nel deserto del Rub 'al-Khali, ma possono essere in grado di salvarlo solo approfittandone salendo a bordo di un aereo cargo che sta trasportando provviste nel deserto. I due s'infiltrano nella base aerea, lì Nate chiede ad Elena di scappare fin che può con una jeep lì vicino, per paura che sia un'impresa troppo pericolosa per lei. Nate allora arriva sulla pista d'atterraggio ma l'aereo è già in corsa; rischia di perderlo fin quando Elena lo raggiunge con la jeep rubata e lo aiuta a salire. È presto scoperto dagli uomini di Marlowe, a cui segue uno scontro a fuoco con conseguente grave danno all'aereo. Il cargo precipita, Nate rimane in aria ma è in grado di attivare un paracadute e scendere in sicurezza. Dopo aver vagato nel deserto soffrendo di esaurimento da calore, sete e gravi allucinazioni e miraggi, Nate arriva in una città fantasma nel deserto, dove è assalito dagli uomini di Marlowe. Una truppa di beduini, guidati da Salim, appaiono e dopo una corsa su cavalli, Nate si salva. All'accampamento dei nomadi, Salim dice Nate che la città di Ubar era stata condannata migliaia di anni fa dal re Salomone, quando imprigionò i malefici Djinn (demoni di fuoco) all'interno di un vaso in ottone e lo gettò nel cuore della città. Egli accetta di aiutare Nate fermando gli inglesi, e lo conduce al convoglio avvistato dai suoi compagni. Nate e Salim distruggono il convoglio e traggono in salvo Sully. Salim ordina poi a Nate e Sully di seguirlo in una vicina tempesta di sabbia, ma la coppia lo perde in mezzo alla polvere e si rendono conto che sono arrivati alle porte di Ubar. Entrando a Ubar, Nate e Sully incontrano una fontana d'acqua da cui Nate beve un sorso, quando Sully è improvvisamente colpito alla schiena e ucciso da Talbot. Sopraffatto dalla rabbia, Nate inizia ad inseguirli e a combattere alcuni uomini di Marlowe che sembrano essere stati posseduti dai Djinn, sputando fiamme e muovendosi a velocità elevata. Poco dopo averli uccisi, Nate trova Sully miracolosamente vivo. Il vero mistero di ciò che è accaduto al popolo di Ubar migliaia di anni prima diventa evidente: Nate aveva bevuto acqua contaminata in grado di provocare forti e reali allucinazioni. La contaminazione avvenne quando re Salomone buttò il vaso in ottone nelle profondità della città, il manufatto cadde nell'acqua che cominciò a contaminarsi con un potente agente allucinogeno. La gente che la beveva impazziva in seguito, e la civiltà all'interno della città crollò. Nate e Sully cercano e individuano Marlowe, che sta usando un argano per recuperare il talismano di ottone dall'acqua. Nate e Sully distruggono il verricello e l'esplosione innesca una reazione a catena in tutta la città, causandone l'intero crollo. I due tentano la fuga, ma correndo incontrano Talbot e Marlowe, intrappolata nelle sabbie mobili. Nate cerca di salvarla ma fallisce, Marlowe è così lasciata sprofondare nella sabbia con l'anello di Drake con sé. Il duo continua la fuga dalla città, quando Nate viene attaccato da Talbot che cerca di ucciderlo, ma dopo anche grazie l'aiuto di Sully, viene sconfitto. Nate e Sully raggiungono l'entrata di Ubar, e Salim corre in loro aiuto portandoli in salvo su dei cavalli, li porta in salvo mentre la città viene inghiottita dal deserto.
Nate e Sully sono di ritorno verso l'aeroporto in Yemen, dove Sully espone al ragazzo un discorso molto profondo, spiegandogli che viveva una vita molto solitaria e triste, migliorata solo dopo l'incontro con lo stesso Nate. Gli restituisce anche l'anello (probabilmente di fidanzamento o la fede) di Nate che teneva da molto tempo, raccomandandogli di fare le scelte giuste nella sua vita, indicando Elena che nel frattempo raggiunge l'aeroporto. Nate la raggiunge per salutarla, lei dice che forse se ne andrà dallo Yemen, e aggiunge che le dispiace molto per l'anello di Drake finito nelle rovine di Ubar; Nate le risponde che non è stata una grande perdita, poiché lo ha scambiato con qualcosa di migliore, e ne approfitta per mostrarle l'anello che ha di nuovo indosso. I due ormai riappacificati, si abbracciano e raggiungono Sully che riserva loro una sorpresa: non viaggeranno in un normale aereo, bensì nel vecchio aeroplano simile a quello che Nate ed Elena avevano distrutto quattro anni prima alla ricerca di El Dorado (il tempo trascorso nella realtà fra l' uscita del primo e del terzo capitolo), in memoria dei vecchi tempi.